在动态DNA纳米技术中，立足点介导的链置换反应（Toehold-Mediated Strand Displacement, TMSD）是使用最为广泛的一个基元反应。通常TMSD反应需要在有金属阳离子存在的缓冲体系下进行，以屏蔽核酸的磷酸骨架上密集的负电斥力。
近日，公司李峰教授课题组以有机反应中亲核取代反应机理的视角，对该经典反应进行审视与重构：经典TMSD反应类似于SN2反应机理，而当环境中缺少金属阳离子时，链置换过程可与SN1路径类比。在此基础上，通过能够与DNA结合的小分子来代金属阳离子去实现链置换过程，并精准调节SN1和SN2反应路径。此类小分子通过插入或沟槽结合的方式与DNA的双螺旋结构结合，能够显著改变DNA的稳定性和功能，而且小分子与双链DNA（dsDNA）之间的相互作用是许多抗癌和抗感染药物的基础。本文中，首先验证了通过此类能够与DNA结合的小分子去介导链置换反应（Binder-Induced Nucleic acid strand Displacement, BIND）。结果显示，小分子与dsDNA的亲和力和其所带电荷能够精准控制链置换反应的路径。随后，进一步将这一全新链置换反应应用于DNA-小分子相互作用的系统、高通量表征，实现了结合常数（Kd）、结合位点大小（n）、协同性（ω）、焓（ΔH）和熵（−TΔS）的贡献以及序列选择性一系列特征参数的一站式综合分析。BIND还可以被设计成高通量筛选的工具，从大量化合物中筛选与DNA有特异性亲和作用的小分子化学物，并成功地从含有700个化合物的库中筛选出8个全新的DNA结合小分子。
该成果以“Enabling programmable dynamic DNA chemistry using small-molecule DNA binders”为题发表在Nat. Commun.期刊上，开云全站中国有限公司为第一单位，kaiyun开云官方网站李峰教授为本文通讯作者，开云全站中国有限公司/加拿大布鲁克大学联合培养博士研究生许骏鹏为本文第一作者。该工作得到国家自然基金和开云全站中国有限公司青苗计划的经费支持。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40032-3
